为什么抗精神疾病药物让人愈吃愈胖?

作者:孙宇晨 来源:www.5idf.cn 2020-09-06   阅读:


世界卫生组织在2014 年的时候,就估计有六亿人口肥胖,而这数字不论是单纯看数值还是量化为人口百分比,都见有直线上升的悍势。而肚上肥油一圈,更是第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、心血管疾病、与癌症的隐忧。肥胖与过重难缠又恼人,其成因可能是体质、可能是运动不足;但也有一部分可能是因为用药引起的。

用药会引起肥胖吗?这种副作用不仅让病人失望,更是让医生苦恼。除了因为肥胖本身是个想让人敬而远之的危险因子,更会直接影响到病人是不是愿意好好的遵从医嘱,完成疗程。在临床上,其实不少种类的药物都有类似困扰。像是某些治疗高血压的药物、某些会影响到内分泌系统的药物,甚至是某些免疫抑制剂,都有可能会因为用药,改变了病人对于葡糖糖耐受性、甚至体内各种脂质的平衡,而使得罹患代谢症候群的危险大大增加。而其中最受到关注的,是抗精神疾病用药所导致的肥胖。

我们总说心宽体胖。这句话套用在抗精神疾病用药的副作用上,似乎是一点不假。抗精神病用药自从1950 年代被研发、1970 左右被引进市场之后,被广泛的用以治疗思觉失调症、忧郁症、躁郁症、诸如自闭症等的发展障碍症,甚至也用于药品仿单核准外的适应症:像是焦虑、失眠、失智。尤其在第二代抗精神病药物问世之后,这些药物对于大众健康的维护,实属功不可没。

但早从第一代药物开始,临床上就观察到令人吃惊的副作用:服用抗精神病药物的病人,似乎比一般人更容易发胖。当第二代抗精神病药物的研发,成功让这些药丸,能够更有效力的对抗精神疾病症状,但这个让人哭笑不得的发胖副作用,不仅仍如影随形,甚至更加张狂。

这副作用可不只仅仅是病患的自我感觉,也忠实地反映在临床的统计数据上:约有百分之八十的病人在服用第二代抗精神疾病药物之后,经历过体重上升的困扰。服用第二代抗精神疾病药物的人,也有较高的比例罹患代谢症候群。服药后得到第二型糖尿病的比率,也比年龄相合、性别相合、种族相合的未服药人要高出四倍。

纵然体重上升是个能够轻易列出许多不同原因来一一怪罪的事,但不论在实验小鼠、大鼠、猴子与人身上,似乎都一致地指向罪魁祸首,是那突然变得好好的食量啊。服药的病人不仅食欲大好,对甜、高脂肪类极能刺激食欲的食物,更是难以自持。食欲大开让吃的人满足,看的人幸福。但,过量的食物摄取,却可能成了贪食行为(hyperphagia),而成了导致腰围与体重两大防线,纷纷失守的最后一根稻草。

人类进食行为与偏好,是个极为复杂的行为模式,牵涉到了身体感官与周边组织,与大脑神经系统之间复杂的联系脉络。研究人员不曾放弃尝试藉由分析各类精神病药物对各种不同类型神经元的作用,与比较其结合上各种神经元受体的亲合力,试图来解码抗精神病药物导致病人肥胖的背后分子机转。但,对其中的了解,却还是不够全盘与细致。

到底是什么原因导致这些抗精神病用药使得病人贪食而体重大增呢?我们是不是有什么好办法能够正面迎战这讨人厌的副作用呢?

去年,美国加州The Scripps Research Institute研究中心分子医学的教授Michael Petrascheck博士实验室,和加州大学圣地牙哥分校的教授Olivia Osborn博士实验室,对这恼人的问题,似乎找到了解决良策呢。他们的研究结果,发表在十二月份  Nature Communication 期刊上。

人类的进食行为与偏好,是个复杂的问题。那有没有可能把这个问题简化呢?毕竟,进食这件事,说到底还是跟生存有关。而各种动物所赖以生存的营养,也脱不了糖类、脂质、与胺基酸三大类。研究人员首先大胆假设,或许,对于食欲的调控机制,是被某种横跨物种的古老演化机制所控管。他们于是挑战,是不是可以在比较简单的物种身上,也观察到抗精神疾病药物引起的贪食现象。

他们选择动物模型的头号所好,是喜欢吃细菌的线虫Caenorhabditis elegans。以线虫为动物模型的好处,是可以好好的将其养在96孔的培养盘里。而且线虫爱吃细菌的习性,让研究人员可以轻易地藉由检测线虫在培养期间,细菌「浓度」的降低,来精确量化线虫到底餐餐吃了多少。研究人员在线虫身上,实测了许多在人类身上观察到会导致贪食嗜吃的抗精神疾病药物,然后发现这些药物对线虫也有同样的副作用。

既然抗精神疾病用药在线虫身上会导致类似的效应,这下就可以利用线虫,来探讨药物导致贪食背后的分子机转,让线虫来小兵立大功了。

因为已知能分泌多巴胺与血清素的神经元是管控食欲的中间砥柱,临床上也一直怀疑抗精神疾病药物是因为连带影响到了这些神经元,而使得病人变得贪吃,研究人员于是直接利用基因突变的线虫,来研究哪一种神经元才是造成嗜食的元凶

研究人员把各个能够分泌多巴胺与血清素的神经元一个接着一个在线虫基因体内分别剔除掉,然后观察是不是有哪种线虫,会因为某种神经元的缺失,而能够受到保护、不被抗精神疾病药物影响而改变进食行为。研究结果发现,线虫维持代谢的基础进食行为,和因为受到药物影响而导致的贪食行为,是受到不同的神经元所控管呢。

研究人员发现,将ser-5基因剔除掉的线虫,不再会因为抗精神疾病用药的影响而贪吃了,而且也不对基础进食行为有所影响。相反的,将ser-7基因剔除掉的线虫,在抗精神疾病用药的影响下,还是非常贪吃,但在没有用药的情况下时,基础进食行为却受到很大的影响,变得一点食欲都没有。至于多巴胺类神经元呢?研究人员把每一种多巴胺类神经元分别剔除掉之后,并无法挽救线虫因为药物而导致的贪吃,基础进食却反而受到影响而降低,显示多巴胺神经元也是在基础进食行为上,扮演着比较重要的角色,但却跟抗精神疾病药物所引起的贪食行为无关。

这发现,不仅很有趣,也让研究人员能够更近一步的检测了192 种已经被美国食品药物管理局所核准通过的药物,看看里面会不会有药物,可以让线虫不再受到抗精神疾病药物的影响而贪吃。而他们也成功筛选出minocycline 与doxycycline 能够保护线虫,不受到药物的影响变得贪吃,也不影响到线虫的基础进食行为。

不过,minocycline 和doxycycline 都是抗生素,而线虫嗜吃细菌。会是因为minocycline 和doxycycline 把线虫的细菌大餐变得不美味才失去胃口吗?研究人员发现,minocycline 和doxycycline 的保护作用,和这两个药物的抗生素属性一点关系都没有。首先,喂食线虫的细菌已经透过伽码射线处理,所以本身就已是死细菌。再者,其他与minocycline 和doxycycline 在结构上类似的抗生素,并没有让线虫不再贪吃的神奇疗效。另两种抗生素ampicillin 与streptomycin,一样对药物导致的贪吃没有任何帮助。

更重要的,在实验小鼠身上,minocycline 也有同样的保护效果,可以避免小鼠在抗精神疾病药的投药之后变得贪吃。更有趣的是,早在2010 年时,就有临床研究歪打正着,不小心发现当服用抗精神疾病药物的身心失调症病人,同时给予minocycline 时,不仅能够让早期身心失调症的病人对药物有比较好的疗效反应,也同时让病人的体重有比较好的控制。在该起临床实验里,只服用抗精神病药物的病人平均增重了10.7 公斤,但同时服用minocycline 的病人,却平均只增加了2.08 公斤呢。

Michael Petrascheck 博士和Olivia Osborn 博士合力的这篇研究,会不会让服用抗精神疾病药物的病患,不再为体重控制所困扰呢?后续研究的发展与应用,很值得期待呢。

分享给小伙伴们:
如果本文侵犯了您的权利, 请联系本网立即做出处理,谢谢。
当前位置:孙宇晨博客 > 健康 > 《为什么抗精神疾病药物让人愈吃愈胖?转载请注明出处。
相关文章
  • 为什么一看妇科,医生都在建议适龄生育?

    为什么一看妇科,医生都在建议适龄生育?

  • 为什么体寒更容易上火

    为什么体寒更容易上火

  • 为什么来月经的前几天脸上会长痘痘

    为什么来月经的前几天脸上会长痘痘

  • 为什么撸管射的快

    为什么撸管射的快